Um balde de água fria foi jogado na popular droga nuclear.
Em 4 de junho, o registro de novos pacientes do pipeline RYZ101 sob a RayzeBio, uma aquisição recorde pela BMS, foi suspenso pela empresa devido à escassez de fornecimento de actinídeo-225 (Ac-225), um nuclídeo constituinte do RYZ101, que é um ingrediente-chave no RYZ101.
Internamente, a dependência de importações de matérias-primas de nuclídeos upstream e a escassez de fornecimento localizado restringiram o desenvolvimento da indústria, o que se tornou o consenso geral do setor; e a suspensão do gasoduto RYZ101 da RayzeBio fez com que os investidores realmente percebessem que esse é um problema global.
Assim como a líder global em medicamentos nucleares, a Novartis, também sofreu com a escassez de fornecimento de nuclídeos para restringir a comercialização de produtos para liberar um grande problema.
Como você sabe, o Pluvicto da Novartis, o primeiro medicamento nuclear acoplado (RDC) pesado do mundo, tem sido atormentado por escassez de capacidade (incluindo escassez de isótopos) desde seu lançamento. Foi somente no final de outubro de 2023 que o FDA removeu o Pluvicto da lista de escassez de medicamentos, o que é apenas um risco de capacidade de curto prazo que foi levantado, e não significa que seja um acordo fechado.
A Novartis também está acelerando o layout da capacidade de produção de medicamentos nucleares e, até o final de 2023, planeja gastar mais de US$ 600 milhões para construir uma unidade de produção de medicamentos nucleares na China, e o número atual de unidades de produção de medicamentos nucleares da empresa chegou a seis (a unidade de Indianápolis, nos EUA, foi aprovada pelo FDA para produção no início de 2024 e atualmente é a maior unidade de produção de medicamentos nucleares da Novartis); com base na garantia da capacidade de produção, a empresa estimará o pico de vendas do Pluvicto de US$ 2 bilhões para US$ 3 bilhões.
Diante das restrições e riscos trazidos pelo problema da capacidade nuclear, também devemos perceber as enormes oportunidades escondidas nele.
1. Importância da produção de drogas nucleares
Em suma, a contradição central da produção de medicamentos nucleares decorre principalmente de vários níveis: a meia-vida dos nuclídeos que afeta a produção e a distribuição, as barreiras de condição da produção de nuclídeos e as dificuldades do próprio processo de produção de medicamentos nucleares.
A meia-vida de diferentes nuclídeos varia de 0.0018 segundos para o polônio a 4,5 bilhões de anos para o urânio. Para nuclídeos terapêuticos, meias-vidas longas e curtas são inadequadas, com um período muito curto causando problemas de fornecimento e produção e afetando o tempo que um medicamento terapêutico pode funcionar no corpo, enquanto um período muito longo deixa a radiação no corpo por longos períodos de tempo, resultando em menor adesão do paciente e riscos de segurança elevados.
A meia-vida dos nuclídeos traz muitos "problemas".
O impacto imediato das meias-vidas curtas dos nuclídeos é a necessidade de salvaguardar os aspectos de preservação e transporte da cadeia de suprimentos.
O Pluvicto da Novartis, por exemplo, é um composto de PSMA de molécula pequena que se liga ao radionuclídeo terapêutico Lu-177, então sua vida útil depende da meia-vida do Lu-177, que é de 6,647 dias, e o próprio Pluvicto tem uma vida útil de cerca de 5 dias, o que significa que o nuclídeo precisa ser enviado para uma fábrica para ser processado em um medicamento RDC logo após a produção, enquanto o medicamento está terminando de ser fabricado. Medicamento RDC, enquanto o medicamento precisa ser rapidamente enviado diretamente aos pacientes para uso após a produção ser concluída.
A cadeia de produção, preservação, transporte e distribuição fortemente interligada impôs requisitos mais elevados para qualquer empresa de medicamentos nucleares no mundo, que não só precisa produzir medicamentos nucleares, mas também precisa garantir uma distribuição segura e pontual, sem erros.
Vale a pena notar que os nuclídeos são produzidos principalmente de duas maneiras: reatores e pedais de gás, e atualmente 80% dos radionuclídeos médicos do mundo são produzidos em reatores, com um grande número de reatores concentrados na Europa e nos Estados Unidos. Pelo contrário, deixando de lado a qualificação e a certificação, a produção e preparação doméstica de nuclídeos carecem de hardware e tecnologia madura, apenas uma pequena parte do iodo-131I produzido internamente desde 2008, e outros isótopos médicos dependem principalmente de importações por um longo período de tempo, o que inadvertidamente aumenta a instabilidade da cadeia de suprimentos e o custo das matérias-primas para nuclídeos.
Na nova geração de nível de produção de medicamentos RDC, também há grandes barreiras e algumas dificuldades, não apenas os nuclídeos mencionados anteriormente precisam de produção de equipamentos específicos e do uso de requisitos rigorosos, e em segundo lugar, o RDC como um tipo de medicamento acoplado, dificuldades de pesquisa e desenvolvimento, processo de produção complexo, as empresas de medicamentos nucleares precisam ter uma base muito sólida e capacidades de integração para concluir esta série de arranjos.
Além disso, o fornecimento e a preparação globais do nuclídeo representativo Lu-177 e do nuclídeo representativo Ac-225 também podem mostrar um pouco do status atual da produção e preparação global de nuclídeos.
Lu-177 é atualmente o nuclídeo mais comumente usado em RDC. Embora muitos fabricantes estejam estabelecendo a capacidade relevante do reator (incluindo ITM, Curium, etc.), um grande número de medicamentos experimentais (cerca de 305 ensaios clínicos envolvendo terapêuticas rotuladas como Lu-177-ao redor do mundo) e um grande número de reatores se aproximando do fim de sua vida útil colocaram o Lu-177 em risco de escassez.
Por outro lado, a situação de dependência de longa data do Lu importado-177 melhorou na China, e já existem reatores nacionais realizando a produção em massa e o fornecimento de Lu doméstico-177.
Ac-225 é considerado uma nova escolha potencial de fármaco nuclear terapêutico, não apenas a 10-meia-vida de um dia é maior que a de Lu-177, mas também os raios alfa que ele libera são mais fracos em penetração e mais fortes em capacidade de matar, o que significa que o fármaco relevante tem a possibilidade de melhor eficácia e melhor segurança se a capacidade de direcionamento do ligante for apropriada.
Atualmente, várias tecnologias foram encontradas para serem usadas na produção de Ac-225, mas ainda não há uma tecnologia que possa atingir a produção em massa em larga escala para atender às necessidades de comercialização, e um grande número de reatores nucleares e aceleradores têm uma produção anual de menos de 1 curie.
2, os recentes casos de fusões e aquisições de medicamentos nucleares e de investimento estão começando a surgir
Recentemente, o núcleo dos casos de investimento e fusões e aquisições no campo de medicamentos nucleares, além das grandes empresas farmacêuticas, a fim de obter mais medicamentos nucleares em potencial ou pipeline de RDC, a capacidade de produção do alvo de fusões e aquisições também é cada vez mais enfatizada.
Os dois acordos da AZ com a FusionPharmaceuticals e a NucleusRadioPharma expressam sua "sede por talentos" no campo de medicamentos nucleares, ao mesmo tempo em que aprendem totalmente com as lições da capacidade de produção insuficiente da Novartis Pluvicto como precursora.
O principal pipeline clínico da Fusion, FPI-2265, tem forte potencial para a terapia de base da Pluvicto, e mais promissor é o pipeline de terapia direcionada a nucleotídeos (TAT), FPI-2068.
É ignorado o fato de que a unidade Fusion tem capacidades de fabricação de TAT em escala clínica e comercial e espera-se que seja capaz de produzir até 100.000 doses por ano. As últimas notícias mostram que a unidade de fabricação da empresa concluiu a validação GMP e produziu a primeira dose clínica de ɑ terapia direcionada ao Nucleus.
O investimento da AZ na Nucleus, uma CDMO de medicamentos nucleares com operações que vão desde formulação e desenvolvimento analítico até registros regulatórios e desenvolvimento e fabricação de radioterapia direcionada, também está comprometido em construir uma rede de cadeia de suprimentos voltada para o envio, rastreamento e entrega de materiais aos pacientes de forma mais rápida e eficiente.
A gigante Novartis também está reforçando sua própria capacidade de fornecimento e, além de construir um grande número de suas próprias instalações, em maio adquiriu a empresa de medicamentos nucleares MarianaOncology. O principal pipeline da Mariana é o MC-339, um mecanismo para uma pequena molécula peptídica transportar um actínio radioativo (Ac) como carga útil, que está atualmente em estágio pré e pós-Ind.
A Novartis observou que a aquisição da Mariana foi motivada principalmente por sua capacidade de fornecer medicamentos nucleares clínicos e que a Mariana já havia estabelecido sua própria unidade de fabricação, e a adição da Mariana poderia fornecer um impulso de curto prazo à capacidade de produção de medicamentos nucleares da Novartis.
Além das gigantes multinacionais conhecidas, os líderes europeus e americanos em medicina nuclear também estão convergindo rapidamente sua capacidade de produção. Em abril, a Curium propôs adquirir a Monrol para expandir significativamente a capacidade de Lu-177 e a cobertura da rede PET.
3. Possibilidades potenciais de fusões e aquisições ou crescimento
Todas as tendências apontam para uma conclusão, ativos de drogas nucleares no país e no exterior com capacidade de produção e tecnologia de produção avançada têm grande probabilidade de se tornarem potenciais alvos de M&A. Voltando ao mercado doméstico, com o quebra-gelo do desenvolvimento de novos produtos de drogas nucleares, a droga nuclear tradicional que dá suporte à liderança explodirá em vitalidade vigorosa.
Da tendência global de novas energias nucleares, Ac-225 e Pb-212 estão atualmente seguindo Lu-177 após a direção popular de P&D, mas também nos últimos 10 anos, os medicamentos mais promissores na fase de comercialização do campo, a probabilidade de fusões e aquisições é muito alta.
(Propriedades de decaimento de nuclídeos emissores de alfa médicos)
A ActiniumPharmaceuticals, uma empresa de biotecnologia conhecida por seu recurso de tecnologia Ac-225, também é líder global em acoplamentos anticorpo-radiação (ARCs). Embora já haja um pedido de marketing submetido para seu pipeline principal, Iomab-B, suas indicações escolhidas são predominantemente tumores hematológicos (LMA), o que limita um pouco sua imaginação de mercado futuro.
Mais notavelmente, a Actinium possui o método de produção de cíclotron de Ac-225 e o método de produção de Ac-225 com alta pureza, que pode ser mais barato e um método de maior rendimento em escala comercial; a empresa também apresentou a tecnologia patenteada relevante para as dificuldades deste método de produção (purificação e recuperação de outras impurezas).
A PerspectiveTherapeutics também é uma empresa de medicamentos nucleares dedicada à descoberta e ao desenvolvimento de medicamentos com partículas alfa, com sua tecnologia em destaque centrada no campo Pb-212.
Atualmente, o principal pipeline da empresa para a clínica é VMT- -NET (visando SSTR2), VMT01 (visando MC1R), PSV359 (visando FAP-a), respectivamente, para o tratamento de tumores neuroendócrinos, melanoma e espécies pantumorais, e uma série de dados clínicos serão anunciados no terceiro trimestre de 2024.
Do lado da produção, a empresa assinou um contrato de fornecimento de matéria-prima de 10-anos com o Centro Nacional de Desenvolvimento de Isótopos dos EUA e adquiriu a unidade de fabricação da Lantheus em Nova Jersey e, ao mesmo tempo em que coopera com o CDMO, a empresa planeja continuar a expandir sua própria capacidade de fornecimento.
Olhando para a China, os novos medicamentos RDC não entraram na fase de comercialização, mas olhando para o futuro, os líderes tradicionais de medicamentos nucleares ainda ocuparão uma grande vantagem, as principais empresas incluem a China Tongyue e a Dongcheng Pharmaceuticals.
A China, com a Spook e a Dongcheng Pharmaceuticals no país, tem um layout de medicamentos nucleares integrado, não apenas com os produtos de medicamentos nucleares listados e plataforma de P&D, mas também com a base de produção de nuclídeos e rede de plataforma de distribuição.
Além disso, a Yuanda Pharmaceutical, ao longo dos anos de surgimento do layout, terá uma receita de 220 milhões de dólares de Hong Kong no segmento de medicamentos nucleares em 2023, uma taxa de crescimento de quase 300%, a comercialização futura de produtos e uma variedade de introdução de entrega de pipeline acelerarão o surgimento de sua receita.
Conclusão: a bolha dos medicamentos nucleares existe, mas está longe de ser suficiente para estourar, e com a solução do problema dos medicamentos terapêuticos -nuclídeos, a probabilidade é que o nascimento da droga bomba do que o Pluvicto também seja um peso pesado.
A oportunidade para eventos de fusões e aquisições ainda deve existir.
